Somatuline Autogel® 60 mg / 90 mg / 120 mg
Solution injectable en seringue préremplie
Composition
Principes actifs
Lanréotide sous forme d’acétate
Excipients
Eau stérile pour préparations injectables, acide acétique glacial (pour ajustement du pH)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable en seringue préremplie
Solution sursaturée visqueuse de couleur blanche à jaune pâle
Lanréotide sous forme d’acétate à 60 mg, 90 mg, 120 mg
Chaque seringue préremplie contient une solution sursaturée de lanréotide acétate correspondant à une concentration de 0,246 mg de lanréotide base par mg de solution, qui assure par injection une dose de 60 mg, 90 mg ou de 120 mg de lanréotide.
Indications/Possibilités d’emploi
Somatuline Autogel est utilisé pour le
•traitement de l’acromégalie chez les patients chez lesquels le traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n’ont apporté aucune normalisation de la sécrétion d’hormone de croissance (GH) ou ne peuvent pas être entrepris.
•traitement de symptômes de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoїdes).
•traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP de grade G1 et d’un sous-groupe de grade G2 (index Ki67 jusqu’à 10%)) dont la localisation primaire est dans l’intestin moyen, le pancréas ou est inconnue (à l’exclusion du rectum), chez les patients adultes atteints d’une affection non opérable, localement avancée ou métastatique.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Acromégalie
Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l’administration d’une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée
Ajustement de la posologie / titration
Ensuite, la dose sera adaptée à la réponse du patient (évaluation par l’amélioration des symptômes et/ou une réduction du taux de GH et/ou d’IGF-1).
La dose pourra être augmentée dans le cas où l’effet thérapeutique souhaité ne serait pas atteint après 3 mois de traitement. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.
La dose peut être diminuée dans le cas où un effet thérapeutique complet serait obtenu (taux de GH inférieur à 1 ng/ml, taux d’IGF-1 normal et/ou disparition des symptômes).
Traitement d’entretien
Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.
Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.
Une surveillance prolongée devra être exercée portant sur les symptômes et les taux de GH et d’IGF-1, pour autant que la clinique l’exige. La taille de la tumeur doit être contrôlée régulièrement par un examen radiologique de l’hypophyse.
Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines
Pour les patients traités pour la première fois par un analogue de la somatostatine, l’administration d’une dose initiale de 60 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours est recommandée.
Ajustement de la posologie / titration
La dose devrait ensuite être adaptée en fonction de l’amélioration des symptômes. La dose maximale recommandée est de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours.
Traitement d’entretien
Les patients traités de manière stable par un analogue de la somatostatine peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 ou 56 jours.
Par exemple, les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 60 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours et les patients traités de manière stable par Somatuline Autogel 90 mg tous les 28 jours peuvent être traités par Somatuline Autogel 120 mg tous les 42 jours.
Une surveillance étroite des symptômes est nécessaire lors du prolongement des intervalles de traitement.
Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
L’intervalle recommandé entre les doses est d’une injection de 120 mg de Somatuline Autogel tous les 28 jours. Le traitement par Somatuline Autogel doit être poursuivi pendant la durée nécessaire au contrôle de la tumeur.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Somatuline Autogel chez les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
Mode d’administration
Somatuline Autogel doit être administré par le personnel médical en injection sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse.
Les patients peuvent, après un enseignement adéquat dispensé par le personnel médical, s’injecter eux-mêmes le médicament en sous-cutané profond, dans le haut de la face externe de la cuisse, ou se le faire injecter en sous-cutané profond dans le quadrant supéro-externe de la fesse par une personne formée à ce geste.
Il appartient au médecin de décider si le patient procédera à l’auto-injection ou si celle-ci sera confiée à une personne spécialement formée à cet effet.
Indépendamment du site d’injection, la peau ne doit pas être tendue lors de l’injection et l’aiguille d’injection doit être introduite dans la peau rapidement et sur toute sa longueur, perpendiculairement.
Les injections successives doivent avoir lieu à droite et à gauche en alternance.
Contre-indications
Hypersensiblité au principe actif, la somatostatine, aux peptides apparentés ou à l’un des excipients selon la composition.
Mises en garde et précautions
Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et induire la formation de calculs biliaires, ce qui nécessite une surveillance régulière des patients. Un examen échographique de la vésicule biliaire ainsi qu’une exploration du pancréas sont recommandés au début du traitement, puis tous les 6 mois (voir paragraphe «Effets indésirables»).
Des cas de calculs biliaires entraînant des complications, notamment une cholécystite, une cholangite et une pancréatite, ayant nécessité une cholécystectomie ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par le lanréotide. En cas de suspicion de complications de la cholélithiase, arrêter le lanréotide et traiter de manière appropriée.
Les études pharmacologiques réalisées chez l’animal et dans l’espèce humaine montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et les autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Des hypoglycémies ou des hyperglycémies peuvent donc apparaître chez les patients traités par lanréotide. Il est nécessaire de contrôler la glycémie au début du traitement par lanréotide ainsi qu’à chaque adaptation de la posologie. Le traitement du diabète sera adapté le cas échéant chez les patients diabétiques.
Pendant le traitement par lanréotide de patients acromégales, une légère baisse de la fonction thyroïdienne a été observée, au cours de laquelle une hypothyroïdie cliniquement manifeste était rare. Lorsque la clinique l’exige, des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués.
Chez les patients sans problème cardiaque sous-jacent, le lanréotide peut conduire à une diminution de la fréquence cardiaque sans forcément atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de pathologies cardiaques avant le début du traitement avec le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est requise en début de traitement chez les patients souffrant de bradycardie.
Interactions
Interactions pharmacocinétiques
Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent provoquer une réduction de l’absorption intestinale de médicaments pris de manière concomitante, y compris la ciclosporine.
La prise simultanée de ciclosporine et de lanréotide peut réduire la biodisponibilité relative de la ciclosporine, obligeant alors à une adaptation des doses de ciclosporine, afin de maintenir le taux thérapeutique.
Les interactions avec des médicaments à forte liaison plasmatique sont peu probables en raison de la liaison modérée du lanréotide aux protéines sériques.
Un nombre limité de données publiées indiquent que la prise simultanée d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la biodisponibilité de la bromocriptine.
Interactions pharmacodynamiques
La prise simultanée de médicaments bradycardisants (par ex. bêta-bloquants) peut avoir un effet additionnel sur la faible baisse de fréquence cardiaque liée à la prise de lanréotide. Il est possible qu’une adaptation de la posologie soit nécessaire lors de cette association.
Inhibiteurs enzymatiques
Un nombre limité de données publiées disponibles laissent supposer que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances dont on sait qu’elles sont métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. Ceci peut être lié à l’inhibition des facteurs de croissance. Puisqu’il n’a pu être exclu que le lanréotide puisse avoir un tel effet, les autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui possèdent un index thérapeutique étroit (par ex. quinidine, terfénadine) doivent être administrés avec prudence.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Des études expérimentales chez l’animal n’ont démontré aucun effet tératogène en rapport avec le lanréotide au cours de l’organogenèse.
Les données du nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de tirer des conclusions sur les effets indésirables du lanréotide sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible à ce jour.
Comme les études expérimentales de reproduction sur l’animal ne sont pas toujours applicables à l’homme, le lanréotide ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas nécessité manifeste.
Allaitement
On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel.
De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, la prudence est recommandée lors de l’administration du lanréotide pendant l’allaitement.
Fertilité
Une diminution de la fertilité des rates a été observée en raison de la diminution de la sécrétion de GH, à des posologies supérieures à celles pouvant être utilisées à visée thérapeutique chez l’homme.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Bien qu’aucune influence sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’ait été prouvée, des vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de Somatuline Autogel. Si cette situation concerne un patient, il ne doit pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.
Effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’acromégalie et de TNE-GEP et traités par le lanréotide ont été énumérés par classe d’organes selon les catégories suivantes:
Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par le lanréotide sont des affections du tractus gastro-intestinal (les effets les plus souvent rapportés ont été: diarrhées (35,8% (acromégalie), 19,3% (TNE-GEP)) et douleurs abdominales (17,1% (acromégalie), 9% (TNE-GEP)), généralement passagères et d’intensité légère à modérée), cholélithiase (souvent asymptomatique) (20,2% (acromégalie), 5,8% (TNE-GEP)) et réactions au site d’injection (douleurs, nodules et induration).
Le profil d’effets indésirables est similaire pour toutes les indications.
Infections et infestations
Rares: Abcès au site d’injection
Affections du système immunitaire
Rares: Réactions allergiques (incluant angiooedème, anaphylaxie et hyersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète
Affections psychiatriques
Occasionnels: Insomnie*
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées, léthargie**
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie sinusale*
Affections vasculaires
Occasionnels: bouffées de chaleur*
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales
Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée**
Occasionnels: Décoloration des selles*
Rares: pancréatite
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Cholélithiase
Fréquents: Dilatation biliaire*
Occasionnels: Cholécystite
Inconnue: Cholangite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Alopécie, hypotrichose*
Occasionnels: Réactions cutanées allergiques
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: Douleurs de l’appareil locomoteur**, myalgies**
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: Asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, prurit)
Investigations
Fréquents: Augmentation des taux d’ALAT*, anomalie des taux d’ASAT*, anomalie des taux d’ALAT*, augmentation de la bilirubinémie*, augmentation de la glycémie*, augmentation de l’hémoglobine glycosylée*, perte de poids, diminution des enzymes pancréatiques**
Occasionnels: Augmentation des taux d’ASAT*, augmentation des phosphatases alcalines*, anomalie de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie*
* Sur la base d’études (regroupées) réalisées chez des patients atteints d’acromégalie
** Sur la base d’études (regroupées) réalisées chez des patients atteints de TNE-GEP
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Un traitement symptomatique doit être utilisé en cas de surdosage.
Propriétés/Effets
Code ATC
H01CB03
Mécanisme d’action
Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Tout comme la somatostatine, le lanréotide inhibe différentes fonctions endocriniennes, neuroendocriniennes, exocriniennes et paracriniennes.
Pharmacodynamique
Le lanréotide montre une bonne affinité pour les récepteurs périphériques (hypophysaires et pancréatiques) de la somatostatine. Étant donné que son affinité pour les récepteurs centraux est beaucoup plus faible, il démontre une spécificité d’action élevée aussi bien pour la sécrétion de l’hormone de croissance que pour la libération des hormones gastrointestinales.
Le lanréotide est nettement plus actif que la somatostatine naturelle et possède une durée d’action considérablement plus importante. En outre, il dispose d’une sélectivité plus élevée sur la sécrétion d’hormone de croissance que sur la sécrétion d’insuline et est ainsi approprié au traitement de l’acromégalie. Le lanréotide présente une affinité de liaison élevée pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison plus faible pour les récepteurs humains SSTR 1, 3 et 4. L’activité sur les récepteurs 2 et 5 est considérée comme étant le principal mécanisme d’inhibition de la sécrétion de l’hormone de croissance.
Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de la motiline, du GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et du polypeptide pancréatique, mais n’a cependant aucune conséquence significative sur l’excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l’augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l’intestin grêle. Chez les patients acromégales, l’administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.
Efficacité clinique
Acromégalie
Une étude clinique multicentrique en ouvert a été réalisée chez 133 patients acromégales qui avaient été traités auparavant par Somatuline L.P., la forme à 30 mg présentée sous forme de microparticules à libération prolongée de la substance active, pour déterminer l’efficacité de l’injection sous-cutanée profonde à trois reprises de Somatuline Autogel administré à dose constante (60 mg, 90 mg ou 120 mg).
Cette étude comportait un plan avec permutation. Au cours de la première phase, les patients acromégales recevaient la formulation de microparticules à 30 mg aux intervalles posologiques utilisés avant l’entrée dans l’étude. Au cours de la seconde phase, les patients passaient à Somatuline Autogel. Durant cette phase, les patients recevaient pendant trois mois Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg, selon l’intervalle entre les doses utilisé pour la formulation de microparticules à 30 mg administrée au cours de la première phase.
Les concentrations sériques de lanréotide mesurées chez les patients à la fin du 3e intervalle d’administration de Somatuline Autogel et à la fin du 4e intervalle après l’administration de la formulation de microparticules à 30 mg étaient de 2,17 ± 0,92 µg/l (tous dosages combinés) et 2,37 ± 1,13 µg/l.
L’étude montre que l’efficacité de Somatuline Autogel après trois injections tous les 28 jours n’était pas inférieure à celle de la formulation de microparticules à 30 mg mesurée après 4 injections (administrées tous les 5 à 16 jours). Les médianes des taux de GH et des taux d’IGF-1 mesurées à la fin du 3e intervalle de doses de Somatuline Autogel étaient comparables à celles mesurées à la fin du 4e intervalle de doses de la formulation de microparticules à 30 mg. Un profil de tolérance comparable a été observé après 3 injections de Somatuline Autogel et 4 injections de la formulation de microparticules à 30 mg.
Lors d’une autre étude clinique réalisée avec 93 patients traités par la formulation de microparticules à 30 mg, un allongement de l’intervalle entre les doses avec Somatuline Autogel a été évalué sous contrôle des taux de GH et d’IGF-1. Les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 5 à 7 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 8 à 11 jours ont reçu Somatuline Autogel120 mg tous les 42 jours et les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 12 à 16 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours. Les taux de GH et d’IGF-1 sont restés stables.
Lors d’une étude en ouvert, 90 patients acromégales auparavant non traités avec un diagnostic de macroadénome hypophysaire ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours sur 48 semaines. Les patients pour lesquels une opération de l’hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l’étude ont été exclus de l’étude. Une réduction du volume tumoral ≥20 % a été observée chez 63 % des patients (95 % IC: 52 % – 73 %). A la semaine 48, lors de laquelle le pourcentage de réduction moyen du volume tumoral était de 26,8 %, le taux de GH était inférieur à 2,5 µg/l chez 77,8 % des patients et le taux d’IGF-1 était normalisé chez 50 % des patients. Une normalisation des taux d’IGF-1 combinée à des taux de GH inférieurs à 2,5 µg/l a été observée chez 43,5 % des patients. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l’acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.
Symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines
Dans une étude ouverte multicentrique d’ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit enregistré n’a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs carcinoïdes avait été inclus.
Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel pendant une durée fixe de 96 semaines chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours (n = 101) ou un placebo (n = 103). La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l’absence d’une progression (au début de l’étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois. Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l’examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (35,8%), le rectum (6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).
69% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale de patients) ou par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5% de la population totale de patients). 30% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur d’un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67 > 2% - ≤ 10%). Le grade tumoral n’était pas disponible chez 1% des patients. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67 > 10% - ≤ 20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67 > 20%) avaient été exclus de l’étude.
Au total, 52,5% des patients présentaient une charge tumorale hépatique ≤ 10%, tandis que la charge tumorale hépatique était > 10% et ≤ 25% chez 14,5% des patients et > 25% chez 33% des patients.
Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (PFS), déterminée comme le délai jusqu’à la progression de la maladie au moyen des critères RECIST 1.0 ou comme le délai jusqu’au décès, au cours des 96 semaines suivant la première injection du traitement. Pour analyser la PFS, des évaluations radiologiques expertisées indépendantes et centralisées de la progression ont été utilisées.
Les traitements mensuels par Somatuline Autogel ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n’a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel, tandis que la PFS médiane a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.
Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté chez des patients atteints de tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen et de localisation primaire autre/inconnue, comme au sein de toute la population étudiée. Le nombre limité de patients atteints de tumeurs du rectum (14/204) a rendu difficile l’interprétation des résultats dans ce sous-groupe. Les données disponibles indiquent que le lanréotide n’apporte aucun bénéfice chez ces patients.
Pharmacocinétique
Absorption
Chez les volontaires sains, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 4,3, 8,4 et 6,8 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 8, 12 et 7 heures (médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue s’élève à 73,4, 69,0 et 78,4%.
Chez les patients atteints d’acromégalie, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 6, 6 et 24 heures après l’administration.
L’état d’équilibre de la concentration sérique de lanréotide a été atteint en moyenne après 4 injections espacées de 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmax moyennes à l’état d’équilibre ont été respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml pour les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg. L’indice de fluctuation (écart entre la Cmax et la Cmin) a été compris en moyenne entre 81 et 108%.
Chez les patients atteints d’acromégalie, Somatuline Autogel a présenté une pharmacocinétique linéaire, non seulement après une dose unique, mais aussi à l’état d’équilibre dans un intervalle posologique de 60 mg à 120 mg.
Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 290 patients atteints de TNE-GEP ayant reçu Somatuline Autogel 120 mg, une libération initiale rapide a été observée le premier jour après une injection, avec une Cmax moyenne de 7,5 ± 7,6 ng/ml. Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes après 5 injections de Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours et se sont maintenues jusqu’à la dernière évaluation (jusqu’à 96 semaines après la première injection). À l’état d’équilibre, les Cmax moyennes étaient de 13,9 ± 7,4 ng/ml.
Distribution
Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, on observe une distribution limitée en dehors des vaisseaux avec un volume de distribution de 16,1 l à l’état d’équilibre.
Métabolisme
Non pertinent.
Élimination
Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, la clairance totale était de 23,7 l/h, la demi-vie terminale de 1,14 heure et la durée moyenne du séjour de 0,68 heure.
Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination terminale respectivement de 23,3, 27,4 et 30,1 jours. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml.
Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des patients atteints d’acromégalie, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmin moyennes à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml avec les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg.
Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après 3 injections sous-cutanées profondes de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg espacées de 28 jours sont identiques aux concentrations sériques minimales de lanréotide observées à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’acromégalie ayant précédemment reçu 30 mg de lanréotide par voie intramusculaire tous les 14, 10 ou 7 jours avec la formulation de microparticules.
Chez les patients atteints de TNE-GEP, les concentrations sériques minimales moyennes de Somatuline Autogel se sont élevées à 6,6 ± 2,0 ng/ml et la demi-vie terminale moyenne à 50 ± 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique/rénale
Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale ou hépatique, une adaptation de la dose initiale n’est pas nécessaire car on peut s’attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.
Troubles de la fonction hépatique
Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères présentent une clairance réduite (30 %). Le volume de distribution et le temps de séjour moyen augmentent chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique de tout grade.
Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance hépatique (selon la classification de Child-Pugh) n’a été étudié.
Troubles de la fonction rénale
Les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères présentent une clairance globale du lanréotide réduite approximativement de moitié, liée à une augmentation de la demi-vie et de l’AUC. L’analyse pharmacocinétique de population des 165 patients atteints de TNE-GEP, présentant une insuffisance rénale légère et modérée (106 et 59) et traités par Somatuline Autogel n’a montré aucun effet sur la clairance du lanréotide. Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance rénale sévère n’a été étudié.
Patients âgés
Par rapport aux personnes saines jeunes, les personnes âgées présentent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen.
Il n’est pas nécessaire de modifier les posologies initiales chez les patients âgés car on peut s’attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.
L’analyse pharmacocinétique de population des 122 patients atteints de TNE-GEP et âgés de 65 à 85 ans n’a montré aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide.
Données précliniques
Les essais toxicologiques in vitro et sur l’animal n’ont révélé aucun potentiel toxique spécifique du lanréotide.
Pharmacologie de sécurité
Les effets observés sur le système endocrinien sont dus aux propriétés pharmacologiques du lanréotide.
Mutagénicité
Aucun potentiel génotoxique n’a pu être démontré pour le lanréotide au cours de la batterie de tests standards réalisés in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Au cours des études de carcinogénicité réalisées chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des expositions supérieures à celles pouvant être atteintes chez l’être humain aux doses thérapeutiques. Une incidence accrue de tumeurs sous- cutanées au niveau du site d’injection a été constatée, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration (quotidienne) chez l’animal que chez l’être humain (administration mensuelle) et n’est donc éventuellement pas cliniquement pertinente.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp:» sur les étiquettes et sur la boîte.
Stabilité après ouverture
Le médicament doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du sachet.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 - 8°C) et hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
Après une première sortie du réfrigérateur, le produit resté dans son sachet scellé peut être remis au réfrigérateur encore deux fois en vue d’un stockage et d’une utilisation ultérieurs. Après sa sortie du réfrigérateur, le produit ne doit pas être conservé plus de 72 heures au total à une température inférieure à 40°C.
Remarques concernant la manipulation
La solution injectable dans la seringue préremplie est prête à l’emploi.
Utiliser seulement en dose unique immédiatement après l’ouverture.
Il est important de procéder à l’injection en suivant les instructions d’utilisation dans la notice d’emballage.
Ne pas utiliser si le sachet de protection est endommagé ou ouvert.
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés en respectant les exigences nationales.
Numéro d’autorisation
56148 (Swissmedic).
Présentation
Boîte contenant une dose unique de 60 mg / 90 mg / 120 mg de lanréotide dans une seringue préremplie de 0,5 ml sur laquelle est fixée une aiguille d’injection (1,2 mm x 20 mm) [A].
Somatuline Autogel est livré dans une seringue préremplie en polypropylène munie d‘un système de sécurité automatique, d‘un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) et d‘une aiguille d’injection (acier inoxydable) avec un protège-aiguille en plastique.
Chaque seringue préremplie se trouve dans une barquette en plastique et est conditionnée dans un sachet multicouche et une boîte.
Titulaire de l’autorisation
Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH
Fabricant
Ipsen Pharma Biotech SAS, F-83870 Signes
Mise à jour de l’information
Mars 2022